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Il y a environ 50 millions d'années est apparu un mammifère avec des dents en partie conçues pour découper la viande, les carnassières.  Au cours des 10 millions d'années qui suivirent, ces créatures se sont développées en grand nombre et sous des formes différentes. L'ancêtre le plus probable du loup et peut-être du coyote est Canis lepophagus, un canidé au crâne étroit vivant en Amérique du Nord au Miocène. 

La recolonisation nord-américaine s'est probablement produites en plusieurs vagues. 

Les sous-espèces américaines  C. I. baileyi (Loup du Mexique), C. l. lycaon (Loup de l'Est) ets C. l. rufus (Loup rouge) ) présentent des traits primitifs et des similitudes systématiques. À la fin du Pléistocène, plusieurs indices indiquent des flux migratoires vers le Sud de l'Amérique du Nord.

Empruntant le détroit de Béring, et par vagues successives, il va gagner l'Eurasie, et son évolution se poursuivra alors sur le Vieux Continent avec Canis cipio (-6 millions d'années - gisement de Concud, Espagne), ancêtre du coyote, puis Canis etruscus (-2 millions d'années), l'ancêtre direct du loup, particulièrement adapté au climat froid. 

Les premiers loups actuels sont apparus à la limite entre le Blancien et l'Irvingtonien (1,8 millions d'années avant aujourd'hui).  Parmi eux, Canis priscolatrans ressemblait au loup rouge et a colonisé l'Eurasie en passant  par le détroit de Béring : 

la population eurasienne C. priscolatrans a évolué en Canis etruscus puis Canis mosbachensis. Cette dernière forme a évolué vers Canis lupus  puis re-colonisé l'Amérique à la fin du Rancholabréen, où il a cohabité avec un canidé de grande taille Canis dirus, disparu il y a 8 000 ans après la disparition de ses proies.

Arbre phylogénétique